Was haben wir vor?

Mit INFORM verfolgen wir das große Ziel, krebskranken Kindern, die einen Rückfall erleiden, eine individuell zugeschnittene Behandlung anbieten zu können. Dazu müssen wir zunächst das Tumorerbgut aus Tumormaterial zum Zeitpunkt des Rückfalls analysieren, welches im Rahmen einer erneuten Operation routinemäßig gewonnen wurde. Die Erbgutanalysen sind im Moment noch teuer und aufwendig, geben uns aber weit mehr Informationen als alles, was bisher in der Tumordiagnostik erhoben wurde. Die erste Frage, die das INFORM-Register in einer Machbarkeitsstudie klären will, ist, wieviel diese Informationen dazu beitragen können, den Kindern eine bessere Behandlung anzubieten. In dieser Teilstudie konzentrieren wir uns auf die 12 Krebsarten, bei denen Kinder am häufigsten Rückfälle erleiden sowie einzelne seltene Krebserkrankungen. Dabei dokumentieren wir, bei wie vielen Fällen pro Krebsart tatsächlich zum Zeitpunkt des Rückfalls noch einmal eine Biopsie durchgeführt werden kann und wie lange die Analysen dauern. Ganz entscheidend ist, welche und wie viele Mutationen, für die es „intelligente“ Medikamente gibt, in den verschiedenen Krebsarten gefunden werden. Wenn wir bei einem Patienten Veränderungen in den Tumorzellen entdecken, gegen die bereits Medikamente zur Verfügung stehen, so kann der behandelnde Arzt diese Information nutzen und individuell mit dem Patienten entscheiden, welche Therapie sinnvoll und möglich ist. Solche individuellen Behandlungen werden bei INFORM dokumentiert.

Klinische Studien

Das INFORM Register bietet eine solide Datengrundlage für die Entwicklung klinischer Studien. So wird beispielsweise die Häufigkeit von Mutationen untersucht, für die passende „intelligente“ Medikamente zur Verfügung stehen. Gemeinsam mit unabhängigen Experten wählen wir diejenigen molekularen Veränderungen aus, für die ein oder zwei dieser Medikamente am besten passen. In zukünftigen klinischen Studien nach dem Arzneimittelgesetz wird dann geprüft, ob unabhängig von der Krebsart für Patienten mit diesen molekularen Veränderungen die individualisierte Therapie bessere Heilungserfolge erzielt als die Standard-Chemotherapie.

Warum Kinder?

Natürlich erhoffen wir in erster Linie, die Überlebenschancen der kleinen Patienten verbessern zu können. Dies wird dadurch erleichtert, dass Kinderonkologen in ganz Deutschland, aber auch international, seit jeher eng zusammenarbeiten. Nur so ist eine so umfangreiche Studie überhaupt möglich, an der allein in Deutschland mehr als fünfzig Zentren zusammenarbeiten, die die Kinder behandeln. Außerdem wissen wir inzwischen, dass Kindertumoren im Schnitt ungefähr hundert Mal weniger Mutationen haben als die meisten Krebserkrankungen im Erwachsenenalter. Das macht die Aufgabe, die tumortreibenden Mutationen zu identifizieren und mit dem „richtigen“ intelligenten Medikament zu verbinden, deutlich einfacher. Die Erfahrungen, die wir im Zuge der INFORM-Studie sammeln, werden der Planung ähnlicher Studien bei erwachsenen Krebspatienten wesentlich zugutekommen.

Das Konzept

Das Konzept des INFORM-Programmes besteht darin, unabhängig von der histologischen Diagnose Tumorproben aus Routine-Biopsien von Patienten im Kindesalter mit zurückgekehrten oder refraktären Hochrisiko-Erkrankungen, für die keine weitere Standard-Therapie vorhanden ist, biologisch zu charakterisieren. Es kommen hochmoderne Sequenzierungstechnologien zum Einsatz, um einen „Fingerabdruck“ jedes einzelnen individuellen Tumors zu gewinnen. Ein Experten-Gremium – bestehend aus erfahrenen pädiatrischen Onkologen, Bioinformatikern, Biologen und Pharmakologen – klassifiziert und beurteilt die Veränderungen und Targets, die bei jedem einzelnen Patienten gefunden werden konnten, hinsichtlich ihrer klinischen Relevanz. Diese molekularen Angriffsziele sollen in weniger als 4 Wochen vorliegen und in eine zentrale Datenbank eingegeben werden. Mit diesem Studienregister wird keine Therapie-Empfehlung gegeben. Der behandelnde Arzt hat Zugang zu den molekularen Informationen/Targets seines Patienten und trägt die volle Verantwortung, ob und auf welche Weise er diese Daten für seine Therapie-Entscheidung nutzt.

Zweck des INFORM-Registers ist es, eine technische, strukturelle und genetische Informationsbasis für zukünftige klinische Studien (AMG) im Bereich der personalisierten pädiatrischen Onkologie aufzubauen.

Bei Fragen wenden Sie sich bitte an: INFORM_info(at)DKFZ.de

Registrierung

Die Registrierung eines neuen Patienten erfolgt durch den behandelnden Kinderonkologen über ein Remote Data Entry System. Ohne diese elektronische Anmeldung können keine Untersuchungen durchgeführt werden. Der behandelnde Kinderonkologe hat Zugriff auf die gewonnenen biologischen Informationen seines Patienten und entscheidet unabhängig, ob und in welcher Form er diese für seine Therapieentscheidung nutzen möchte.

Ethikvotum

Die Ethikkommission der Universität Heidelberg hat das INFORM-Register im Rahmen einer berufsrechtlichen Beratung positiv beraten.

Förderung

Das INFORM Register wird finanziell unterstützt von dem Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), der Deutschen Krebshilfe, der Deutschen Kinderkrebsstiftung, dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) sowie von BILD hilft e.V. „Ein Herz für Kinder“.

Studienteilnahme

Patienten (und/oder Eltern) werden von ihrem behandelnden Kinderonkologen über das INFORM-Register aufgeklärt und unterschreiben die Einwilligungserklärung. Danach kann der behandelnde Kinderonkologe nach Überprüfung der Ein- und Ausschlusskriterien den Patienten elektronisch beim INFORM-Register anmelden. Ohne diese elektronische Anmeldung können keine Untersuchungen durchgeführt werden. Nur ein Kinderonkologe kann einen Patienten beim INFORM-Register anmelden.

Von einem Expertengremium (erfahrene Kinderonkologen, Bioinformatiker, Biologen, Pharmakologen) werden für jeden einzelnen Patienten die gefundenen Veränderungen nach klinischer Relevanz klassifiziert. Im Rahmen des Registers werden keine Therapieempfehlungen, sondern lediglich die molekularen Informationen weitergegeben. Der behandelnde Kinderonkologe hat Zugriff auf die gewonnenen biologischen Informationen seines Patienten und kann unabhängig darüber entscheiden, ob und in welcher Form er diese für seine Therapieentscheidung nutzt.

Was passiert mit eventuell gefundenen Erbgutveränderungen?

Von einem Expertengremium (erfahrene Kinderonkologen, Bioinformatiker, Biologen, Pharmakologen) werden für jeden einzelnen Patienten die gefundenen Veränderungen nach klinischer Relevanz klassifiziert. Im Rahmen des Registers werden keine Therapieempfehlungen, sondern lediglich die molekularen Informationen weitergegeben. Der behandelnde Kinderonkologe hat Zugriff auf die gewonnenen biologischen Informationen seines Patienten und kann unabhängig darüber entscheiden, ob und in welcher Form er diese für seine Therapieentscheidung nutzt.

Wenn Sie Fragen haben, können Sie immer Ihren behandelnden Kinderonkologen ansprechen oder Kontakt mit uns aufnehmen: INFORM_info(at)dkfz.de

Welche Patienten können teilnehmen?

Wer für die Teilnahme an dem INFORM-Register infrage kommt, wird von dem behandelnden Kinderonkologen festgestellt. Einschlusskriterien sind zurückgekehrte oder unter der Therapie fortschreitende Tumorerkrankungen mit der Diagnose einer ALL-HR, ALL Post-SCT, AML, Rhabdoide Tumoren, Ependymom, Medulloblastom, Ewing-Sarkom, Hepatoblastom, hochgradiges Gliom, Hochrisiko-Neuroblastom, Keimzelltumor, Nephroblastom, Non-Hodgkin Lymphom, maligne endokrine Tumoren, Osteosarkom, Retinoblastom und Weichteilsarkom. Patienten mit Primärerkrankung eines hochgradigen Glioms (inkl. DIPG), einem spezifischen Weichteilsarkom oder ETMR, für die keine kurativen Behandlungsoptionen in der Primärsituation vorliegen, können ebenfalls eingeschlossen werden. In Ausnahmefällen können nach Rücksprache „andere" pädiatrische refraktäre oder progressive/rückfällige Entitäten, inklusive seltene Tumorerkrankungen in das Register aufgenommen werden.
Die Patienten sind zwischen 0 und 40 Jahre alt und wurden im Rahmen ihrer Primärdiagnose in einem Behandlungsprotokoll der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) oder einem äquivalenten Behandlungsprotokoll behandelt. Ausnahmen können HGG (inkl. DIPG), spezifische Weichteilsarkome, ETMR und seltene Tumorerkrankungen sein. Patienten können zwar bis zum Alter von 40 Jahren eingeschlossen werden, die Primärdiagnose muss allerdings bereits vor dem Alter von 21 Jahren gestellt worden sein.
Außerdem können angesichts der Dauer der Analyse nur Patienten teilnehmen, die noch eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten haben und in gutem Allgemeinzustand sind.
Das Tumormaterial gewinnen wir im Rahmen der Routineversorgung der Patienten. Patienten können in GPOH-Zentren in Deutschland und bei internationalen Partnern des INFORM-Konsortiums aufgenommen werden. Mehr dazu in unserem Formular Ein- und Ausschlusskriterien.

Prozessübersicht

Patienten mit klinischen Indikationen einer refraktären / rezidivierten / progressiven malignen Erkrankung, bei denen im Rahmen ihrer Standardbehandlung an ihrem örtlichen pädiatrischen Onkologiezentrum eine Biopsie (solide Tumoren) oder eine Knochenmarkaspiration (Leukämie) vorgenommen wurde, haben Anspruch auf INFORM. Vor der Einschreibung wird die GPOH-Studiengruppe der jeweiligen Entität beziehungsweise der jeweilige nationale Koordinator kontaktiert, um die Teilnahmefähigkeit zu bestätigen. Vor Aufnahme in das INFORM-Register muss eine Einverständniserklärung des behandelnden Arztes vor Ort vorliegen und der Patient über das RDE-System (Remote Data Entry) in der zentralen Datenbank (MARVIN) registriert werden.

Zusammen mit einem in MARVIN erstellten Versandformular (siehe unten) werden Proben und passendes nicht malignes Material (z. B. Blut) an das INFORM-Probenverarbeitungslabor gesendet. Nach der Sequenzierung / molekularen Analyse erfolgt eine bioinformatische Verarbeitung und eine biologischen Filterung der Rohdaten, was zu bis zu 5 priorisierten Targets führt, die vom INFORM-Probenverarbeitungslabor mit einer unabhängigen Methode technisch verifiziert werden. Ein Expertengremium bestehend aus Molekularbiologen, pädiatrischen Onkologen, Pharmakologen sowie des Koordinators der jeweiligen Entität (oder des jeweiligen nationalen Koordinators bei internationalen Patienten) wird die identifizierten Ziele überprüfen und priorisieren. Danach meldet das INFORM-Probenverarbeitungslabor alle verifizierten Targets an das Datenprüfungsgremium, das diese nach interdisziplinärer Besprechung in der zentralen Datenbank ablegt. Die zentrale Datenbank ist mit der INFORM-Website verknüpft, die regelmäßig aktualisierte Informationen zu molekularen Targets und eine Liste zielgerichteter Arzneimittel enthält, einschließlich Informationen zu Dosierung, Verabreichung, Nebenwirkungen, Toxizitäten, Pharmakologie und Arzneimittelwechselwirkungen. Der behandelnde Arzt hat einen passwortgeschützten Zugriff auf die in der zentralen Datenbank hinterlegten Patientendaten. Sie können die molekularen Informationen für eine individuelle Behandlungsplanung verwenden. Der Koordinator der Entität (oder der jeweilige nationale Koordinator) steht für Empfehlungen zur Verwendung bestimmter Arzneimittel im Zusammenhang mit krankheitsspezifischen Backbone-Therapien zur Verfügung und verfügt über passwortgeschützten Zugriff auf die Daten aller Patienten im jeweiligen Land. Das klinische Follow-up aller Patienten wird in der zentralen Datenbank hinterlegt.

Gewebe, das ohne INFORM-Patientenausweis und / oder ohne vorherige Registrierung in MARVIN versendet wird, kann nicht verarbeitet werden.

Patientenregistrierung und Materialversand

Für genaue Informationen lesen Sie bitte das Handbuch sorgfältig durch – unvollständige Einsendungen werden den Prozess erheblich verzögern!

Nach Vorliegen der Einverständniserklärung ist es zwingend erforderlich, den Patienten vor dem Versand des Gewebes in der zentralen MARVIN-Datenbank zu registrieren.

INFORM-Versandformulare, die mit einer INFORM-Patienten-ID versehen sind, werden bei der Registrierung eines Patienten in MARVIN automatisch generiert. Erst nach der Registrierung und mit diesen Formularen kann das Gewebe an das INFORM-Probenverarbeitungslabor in Heidelberg versandt werden.

Wichtiger Hinweis

Die Daten aller registrierten Patienten werden in der Registerdatenbank gespeichert. Eine routinemäßige Biopsie oder Punktion sowie eine histopathologische Bestätigung sind Teil der Standardbehandlung. Die Sequenzierung von Tumormaterial ist nicht Teil des diagnostischen Verfahrens. Das Register enthält keine Behandlungsempfehlungen. Der behandelnde Arzt hat einen passwortgeschützten Zugriff auf seine eigenen Patienten und kann die identifizierten Ziele seiner Patienten aus der Datenbank abrufen. Es liegt in der Verantwortung des behandelnden Arztes, ob er die Informationen aus der Registerdatenbank für individuelle Behandlungsentscheidungen verwenden möchte oder nicht. Der behandelnde Arzt trägt die volle Verantwortung für die Behandlung. Der behandelnde Arzt sammelt klinische Informationen über den Verlauf seiner registrierten Patienten in der INFORM-Datenbank, unabhängig davon, ob hinterlegte biologische Informationen für die klinische Entscheidungsfindung verwendet wurden oder nicht.

Für weitere Informationen zum Probenversand wenden Sie sich bitte an das INFORM-Probenverarbeitungslabor in Heidelberg:

• Telefon: 06221-56-4650

• E-Mail:

Für alle weiteren Informationen zum INFORM-Register wenden Sie sich bitte an die KiTZ Clinical Trial Unit in Heidelberg:

• Telefon: 0221-56-6913 / 7294

• E-Mail:

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