Eisenstoffwechsel im Fokus
Das ‘Zentrum für translationale, biomedizinische Eisenstoffwechselforschung‘ unter der Leitung von Frau Prof. Dr. Martina Muckenthaler beschäftigt sich mit der Erforschung des Eisenstoffwechsels.
Unsere Forschung zielt darauf ab zu verstehen, wie der Körper das lebensrettende Gleichgewicht zwischen ausreichender Eisenversorgung und Vermeidung einer Eisenüberladung sicherstellt. Wir entwickeln Strategien zum Verständnis von Erkrankungen des gestörten Eisenstoffwechsels sowie therapeutische Interventionen.
Die Forschungsgruppe von Frau Prof. Muckenthaler ist Teil der MMPU (Molecular Medicine Partnership Unit) und arbeitet somit eng mit der Abteilung von Prof. Dr. Matthias Hentze am European Molecular Biology Laboratory (EMBL) zusammen.
Hämochromatose
Anämie betrifft Milliarden von Menschen weltweit. Sie tritt auf, wenn nicht genügend Eisen für die Herstellung roter Blutkörperchen bereitgestellt wird. Am anderen Ende des Spektrums ist die Eisenüberladungsstörung Hämochromatose, die häufigste genetische Erkrankung in der kaukasischen Bevölkerung. Unsere Forschung beschäftigt sich mit den Mechanismen, die die Eisenhomöostase aufrechterhalten. Diese stellen sicher, dass Organe und Zellen ausreichend Eisen versorgt werden, während eine Eisenüberladung verhindert wird. Der Eisenspiegel wird durch ein Hormonsystem, die Hepcidin/Ferroportin-Regulationsachse, im physiologischen Bereich gehalten. Das Peptidhormon Hepcidin wird von der Leber produziert und steuert die Eisenflüsse, indem es den Eisenexporter Ferroportin abbaut. Unsere Forschung zielt darauf ab zu verstehen, wie der Eisenstoffwechsel unter Bedingungen von Eisenüberladung, Entzündung oder hohem Eisenbedarf für die Synthese roter Blutzellen gesteuert wird.
Tumor-assoziierte Makrophagen (TAMs)
Eine zweite Forschungsrichtung konzentriert sich auf die Rolle des Eisens in der Mikroumgebung von Tumoren. Dort unterstützen tumor-assoziierte Makrophagen (TAMs) Angiogenese und Matrixumbau und modulieren sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunantwort, damit Tumorwachstum und Metastasenbildung fortschreiten können. Unsere Arbeiten konnten zeigen, dass TAMs in hämorrhagischen Bereichen von soliden Tumoren, die aus den Gefäßen austretenden roten Blutzellen phagozytieren. Die dadurch verursachte Eisenanreicherung führt dazu, dass TAMs zu einem proinflammatorischen Anti-Krebs-Phänotyp umprogrammiert werden. Das Auftreten von mit Eisen beladenen TAMs korreliert mit einer reduzierten Tumorgröße und einem verbesserten Gesamtüberleben von Tumorpatienten. Wir testen derzeit ‚core cross-linked polymeric micelles‘ zur Anreicherung von Eisen in der Tumormikroumgebung in in-vivo-Tumormodellen als Anti-Tumor-Wirkstoff.
Bauer TA, Horvat NK, Marques O, Chocarro S, Mertens C, Colucci S, Schmitt S, Carrella LM, Morsbach S, Koynov K, Fenaroli F, Blümler P, Jung M, Sotillo R, Hentze MW, Muckenthaler MU, Barz M. Core Cross-Linked Polymeric Micelles for Specific Iron Delivery: Inducing Sterile Inflammation in Macrophages. Adv Healthc Mater. 2021 Oct;10(19):e2100385.
Pasricha S-R, Tye-Din J, Muckenthaler MU, Swinkels D. Clinical Seminar: Iron Deficiency. The Lancet. 2021 Jan 16;397(10270):233-248.
Vinchi F, Porto G, Simmelbauer A, Altamura S, Passos ST, Garbowski M, Silva AMN, Spaich S, Seide SE, Sparla R, Hentze MW, Muckenthaler MU. Atherosclerosis is aggravated by iron overload and ameliorated by dietary and pharmacological iron restriction. Eur Heart J. 2020 Jul 21;41(28):2681-2695.
Muckenthaler MU, Rivella S, Hentze MW, Galy B. A Red Carpet for Iron Metabolism. Cell. 2017;168(3):344–61.
Costa da Silva M, Breckwoldt MO, Vinchi F, Correia MP, Stojanovic A, Thielmann CM, Meister M, Muley T, Warth A, Platten M, Hentze MW, Cerwenka A, Muckenthaler MU. Iron Induces Anti-tumor Activity in Tumor-Associated Macrophages Frontiers in Immunology, 8. 2017.
Vinchi F, Costa da Silva M, Ingoglia G, Petrillo S, Brinkman N, Zuercher A, Cerwenka A, Tolosano E, Muckenthaler MU. Hemopexin therapy reverts heme-induced proinflammatory phenotypic switching of macrophages in a mouse model of sickle cell disease. Blood. 2016;127(4):473–86.
Guida C, Altamura S, Klein FA, Galy B, Boutros M, Ulmer AJ, Hentze MW, Muckenthaler MU. A novel inflammatory pathway mediating rapid hepcidin-independent hypoferremia. Blood. 2015;125(14):2265–75.
Mleczko-Sanecka K, Roche F, da Silva AR, Call D, d'Alessio F, Ragab A, Lapinski PE, Ummanni R, Korf U, Oakes C, Damm G, D'Alessandro LA, Klingmüller U, King PD, Boutros M, Hentze MW, Muckenthaler MU. Unbiased RNAi screen for hepcidin regulators links hepcidin suppression to proliferative Ras/RAF and nutrient-dependent mTOR signaling. Blood. 2014;123(10):1574–85.
Altamura S, Kessler R, Gröne H-J, Gretz N, Hentze MW, Galy B, Muckenthaler MU. Resistance of ferroportin to hepcidin binding causes exocrine pancreatic failure and fatal iron overload. Cell Metab. 2014;20(2):359–67.
Castoldi M, Vujic Spasic M, Altamura S, Elmén J, Lindow M, Kiss J, Stolte J, Sparla R, D'Alessandro LA, Klingmüller U, Fleming RE, Longerich T, Gröne HJ, Benes V, Kauppinen S, Hentze MW, Muckenthaler MU. The liver-specific microRNA miR-122 controls systemic iron homeostasis in mice. J Clin Invest. 2011;121(4):1386–96.
Vujić Spasić M, Kiss J, Herrmann T, Galy B, Martinache S, Stolte J, Gröne H-J, Stremmel W, Hentze MW, Muckenthaler MU. Hfe acts in hepatocytes to prevent hemochromatosis. Cell Metab. 2008;7(2):173–8.
Roy CN, Custodio AO, Graaf J de, Schneider S, Akpan I, Montross LK, Sanchez M, Gaudino A, Hentze MW, Andrews NC, Muckenthaler MU. An Hfe-dependent pathway mediates hyposideremia in response to lipopolysaccharide-induced inflammation in mice. Nat Genet. 2004;36(5):481–5.
Muckenthaler M, Roy CN, Custodio AO, Miñana B, deGraaf J, Montross LK, Andrews NC, Hentze MW. Regulatory defects in liver and intestine implicate abnormal hepcidin and Cybrd1 expression in mouse hemochromatosis. Nat Genet. 2003;34(1):102–7.
Teammitglieder
- Sandro Altamura (Postdoc)
- Christina Mertens (Postdoc)
- Oriana Marques (Postdoc)
- Marlène Le Tertre (Postdoc)
- Ruiyue Qiu (Postdoc)
- Violante Oliveira (Postdoc)
- Anand Ruban Agarvas (PhD-Student)
- Alessia Polverino (PhD-Student)
- Tiago Carvalho Oliveira (PhD-Student)
- Stefania Cucinelli (PhD-Student)
- Katja Müdder (techn. Assistentin)
- Richard Sparla (techn. Assistent)
- Elke Lebesmühlbacher (persönl. Assistentin)
