Spotlight - AG Grünewald
Breites Methodenspektrum und interdisziplinärer Ansatz
Unsere translationalen Forschungsaktivitäten umfassen ein breites Methodenspektrum, und wir arbeiten mit einem sehr interdisziplinären Ansatz, um neue Behandlungsmöglichkeiten für Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene mit bösartigen Knochen- und Weichteilsarkomen zu entdecken.
Bestimmte Onkogene manipulieren oder stören oft molekulare Signalwege, die für die Entwicklung wichtig sind, und verleihen den Tumorzellen dadurch einen erheblichen Wachstumsvorteil. Wir interessieren uns für die Mechanismen, durch die Onkogene Sarkomzellen über die Deregulierung solcher Signalwege in einem spezifischen, jedoch noch weitgehend undifferenzierten Zustand festhalten, und wie sie mit ihnen interagieren, um die Tumorigenese und das Fortschreiten der Krebserkrankung zu ermöglichen.
Primäre und/oder sekundäre Resistenzen gegenüber konventionellen Chemotherapeutika sind in pädiatrischen Sarkomen häufig. Chemotherapie-Resistenz ist ein hochspezifischer Prozess durch den Tumoren gegenüber bestimmten Medikamenten unempfindlich werden, während eine (begrenzte) Empfindlichkeit gegenüber anderen Medikamenten erhalten bleibt. Dieser Resistenz liegt eine erhebliche Plastizität zugrunde, die auf der Heterogenität der Tumoren beruht und es den Tumoren erlauben, sich dem therapeutischen „Zellstress“ auf klonaler und subklonaler Ebene anzupassen. Deshalb erforschen wir die (epi)genetischen Grundlagen und biologischen Mechanismen der Tumorheterogenität, um neue Biomarker für eine individualisierte Risikostratifizierung zu identifizieren. Mit Hilfe dieser Biomarker können wir das Ansprechen auf bestimmte Behandlungen vorhersagen und besser einschätzen, welche zielgerichteten Therapeutika helfen können, Resistenzen gegenüber konventionellen (Chemo)Therapeutika zu überwinden.
Translationale Genomik
Das Forschungsteam Translationale Genomik hat systematisch mehrdimensionale Omics-Datensätze einer großen Anzahl von pädiatrischen Sarkomen etabliert und identifizierte molekulare Veränderungen mit klinischen Daten korreliert, um neuartige Treibermutationen, krankheitsrelevante Zielmoleküle und prognostische/prädiktive Biomarker zu ermitteln sowie Ressourcen für die Hypothesengenerierung und die funktionelle Validierung zu schaffen.
Kontakt:
Univ.-Prof. Dr. Dr. Thomas Grünewald
Telefon: +49 6221 42 3718
E-Mail: t.gruenewald(at)dkfz-heidelberg.de
Mechanismen der Tumorprogression
Das Forschungsteam Mechanismen der Tumorprogression hat sich zum Ziel gesetzt, den vielschichtigen Prozess, welcher der Krebsprogression und Metastasierung zugrunde liegt, zu entschlüsseln. Wir verwenden systembiologische Ansätze und kombinieren damit die in vitro und in vivo funktionelle Charakterisierung potenzieller Ziele mit Multi-Omics-Daten und klinischen Informationen, um therapierbare Schwachstellen in pädiatrischen Sarkomen zu identifizieren.
Kontakt:
Dr. Florencia Cidre-Aranaz
Telefon: +49 6221 42 3717
E-Mail: florencia.cidrearanaz(at)dkfz-heidelberg.de
Innovative Therapien
Das Team Innovative Therapien (S. Ohmura) untersucht mögliche therapeutische Ziele für pädiatrische Sarkome durch ausführliche Analysen, bei denen sich Omics- und klinische Datensätze überschneiden. Unser Fokus liegt auf der Entwicklung gezielter Ansätze mit besonderem Schwerpunkt auf therapieresistenten Tumoren, welche effektivere Therapien mit weniger Nebenwirkungen ermöglichen könnten.
Kontakt:
Dr. Shunya Ohmura
Telefon: +49 6221 42 3717
E-Mail: shunya.ohmura(at)dkfz-heidelberg.de
1. Hölting TLB, Cidre-Aranaz F, Matzek D, Popper B, Jacobi SJ, Funk CM, Geyer FH, Li J, Piseddu I, Cadilha BL, Ledderose S, Zwilling J, Ohmura S, Anz D, Künkele A, Klauschen F, Grünewald TG*,§, Knott MML*. Neomorphic DNA-binding enables tumor-specific therapeutic gene expression in fusion-addicted childhood sarcoma. Molecular Cancer 2022 Oct 13;21(1):199
2. Cidre-Aranaz F§, Watson S, Amatruda JF, Nakamura T, Delattre O, de Alava E, Dirksen U, Grünewald TGP§. Small round cell sarcomas. Nature Rev Dis Primers 2022 Oct 6; 8(1):66
3. Cidre-Aranaz F, Li J, Hölting TLB, Orth MF, Imle R, Kutschmann S, Ammirati G, Ceranski K, Carreño-Gonzalez MJ, Kasan M, Marchetto A, Funk CM, Bestvater F, Bersini S, Arrigoni C, Moretti M, Thiel U, Baumhoer D, Sahm F, Pfister SM, Hartmann W, Dirksen U, Romero-Pérez L, Banito A, Ohmura S, Musa J, Kirchner T, Knott MML*, Grünewald TG*,§. Integrative gene network and functional analyses identify a prognostically relevant key regulator of metastasis in Ewing sarcoma. Molecular Cancer 2022 Jan 3;21(1):1
4. Li J, Ohmura S, Marchetto A, Orth MF, Imle R, Dallmayer M, Musa J, Knott MML, Hölting TLB, Stein S, Funk CM, Sastre A, Alonso J, Bestvater F, Kasan M, Romero-Pérez L, Hartmann W, Ranft A, Banito A, Dirksen U, Kirchner T, Cidre-Aranaz F*, Grünewald TGP*,§. Therapeutic targeting of the PLK1-PRC1-axis triggers cell death in genomically silent childhood cancer. Nature Commun 2021 Sep 16;12(1):5356
5. Ohmura S, Marchetto A, Orth MF, Li J, Jabar S, Ranft A, Vinca E, Ceranski K, Carreño-Gonzalez MJ, Romero-Pérez L, Wehweck FS, Musa J, Bestvater F, Knott MML, Hölting TLB, Hartmann W, Dirksen U, Kirchner T, Cidre-Aranaz F, Grünewald TGP§. Translational evidence for RRM2 as a prognostic biomarker and therapeutic target in Ewing sarcoma. Molecular Cancer 2021 Jul 27;20(1):97
§ Corresponding author, * shared senior authorship
