Präklinische Forschung
Forschungsinteressen der Embryonalen Hirntumor- und Präklinischen Forschungsgruppe unter der Leitung von Dr. Marcel Kool (PhD), die gleichzeitig Teil der Abteilung Pädiatrische Neuroonkologie des DKFZ (Leitung Prof. Dr. Stefan Pfister) ist, sind die (epi-)genetischen Analysen von Medulloblastomen, Ependymomen, ATRTs, ETMRs und ZNS-PNETs. Dazu gehören die kürzlich entdeckten neuen molekularen Einheiten CNS-NB-FOXR2 activated, CNS-EFT-CIC, HGNET-BCOR, and HGNET-MN1. Für unsere Analysen verwenden wir Hochdurchsatz- und aktuelle DNA- und (mi)RNA-Sequenzierung, DNA-Methylierungsprofile, RNA-Profile und ChIP-Sequenzierung.
Innerhalb der letzten Jahre haben wir eine recht gute Vorstellung davon bekommen, was die meisten dieser weniger häufigen, aber oft aggressiven Gehirntumore antreibt. Dennoch können wir mithilfe von weiteren (epi-)genetischen Analysen noch viel lernen. Dafür setzen wir modernste Technologien ein, zum Beispiel auch Einzelzell-Omics, da die Auslöser und/oder therapeutischen Ziele nicht bei allen Tumoren bekannt sind.
Unser Ziel ist es daher, diese besser zu charakterisieren, klinisch relevante und distinkte molekulare Untergruppen sowie die sie antreibenden Gene und Signalwege zu identifizieren und vor allem geeignete humane und murine Modellsysteme zu entwickeln, durch die sich die verschiedenen Krankheiten und Interaktionen rekapitulieren lassen und die die heterogene Situation innerhalb eines Tumors widerspiegeln. Darüber hinaus sind wir bestrebt, neue Kandidaten für zielgerichtete Therapien zu finden. Unser Ziel ist es, Erkenntnisse aus diesen genomischen Studien in neue Strategien für die optimale Behandlung von Patienten umzusetzen.
Neuartige Wirkstoffziele, oft in Kombination mit etablierten Zytostatika und / oder Chemotherapeutika, werden mit den Modellsystemen (Zelllinien, vom Patienten abgeleitete orthotope Xenotransplantate [PDX] und Organoid-Kulturen) untersucht. Der aktuelle Fokus der Gruppe liegt auf der gezielten Behandlung von MYC (N) -gesteuerten Hirntumoren, SHH-getriebenen Medulloblastomen, PFA- und RELA-Ependymomen sowie ETMR-Tumoren unter Verwendung eines breiten Spektrums von Medikamenten.
Spotlight - AG Kool
ITCCP4: Präklinische Labormodelle
Wir arbeiten gerade daran, ein neues Spotlight für euch zu erstellen und bitten deshalb um etwas Geduld. Wir sind aber zum Beispiel auch Teil des internationalen Forschungsprojekts ITCCP4: Präklinische Labormodelle. Das übergeordnete Ziel der Initiative ist es, die Entwicklung neuer Medikamente für krebskranke Kinder zu beschleunigen und neue Biomarker zu entwickeln.
Modell-Plattformen zu pädiatrischen Hirntumoren
In Zusammenarbeit mit mehreren internationalen Partnern (James Olson, Xiao-Nan Li, Robert Wechsler-Reya und anderen) haben wir ein großes Repertoire von 100-150 verschiedenen orthotopen Hirntumor-PDX-Modellen aufgebaut, die die wichtigsten pädiatrischen Gehirntumor-Entitäten und entsprechende molekulare Untergruppen abdecken, die von uns im DKFZ auf molekularer Ebene charakterisiert werden. Alle Modelle und die entsprechenden molekularen Daten werden für die Community über leicht zugängliche Websites wie R2 zur Verfügung gestellt.
Als Teil des IMI-2 / ITCC-P4-Konsortiums ist unsere Gruppe auch an der molekularen Charakterisierung einer noch größeren (~ 400) Reihe von PDX-Modellen für viele verschiedene pädiatrische Krebsarten mit hohem Risiko beteiligt. Im September 2019 hat Dr. Marcel Kool eine zweite Forschungsgruppe am Princess Máxima Center für pädiatrische Onkologie in Utrecht, Niederlande, eingerichtet, mit dem übergeordneten Ziel, die Interaktionen und Kooperationen zwischen den beiden Kinderkrebszentren zu fördern. Der Schwerpunkt der Forschung in dieser anderen Gruppe liegt auf Hirn(tumor-)organoiden, die entweder aus frischem Tumorgewebe oder aus embryonalen oder induzierten pluripotenten Stammzellen hergestellt werden. Wir verwenden diese Organoide als präklinische Modellsysteme für präklinische Studien, darunter Hochdurchsatz-Wirkstoff-Screens, shRNA-Screens und CRISPR / Cas9-Screens, um neue und bessere Angriffspunkte zu finden und primäre und erworbene therapiebezogene Resistenzmechanismen zu verstehen (https://research.prinsesmaximacentrum.nl/en/research-groups/kool-group).
Gojo J, Englinger B, Jiang L, et al. Single-Cell RNA-Seq Reveals Cellular Hierarchies and Impaired Developmental Trajectories in Pediatric Ependymoma. Cancer Cell 2020;38:44-59.
Lambo S, Gröbner S, Rausch T, et al. The molecular landscape of ETMR at diagnosis and relapse. Nature 2019;576:274-280.
Chun HE, Johann PD, Milne K et al. Identification and Analyses of Extra-Cranial and Cranial Rhabdoid Tumor Molecular Subgroups Reveal Tumors with Cytotoxic T Cell Infiltration. Cell Reports 2019;29:2338-2354.
Erkek S, Johann PD, Finetti MA, et al. Comprehensive Analysis of Chromatin States in Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor Identifies Diverging Roles for SWI/SNF and Polycomb in Gene Regulation. Cancer Cell 2019;35:95-110.
Mack SC, Pajtler KW, Chavez L, et al. Therapeutic targeting of ependymoma as informed by oncogenic enhancer profiling. Nature 2018;553:101-105.
Sturm D, Orr BA, Toprak UH, et al. New Brain Tumor Entities Emerge from Molecular Classification of CNS-PNETs. Cell 2016;164:1060-72.
Johann PD, Erkek S, Zapatka M, et al. Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumors Are Comprised of Three Epigenetic Subgroups with Distinct Enhancer Landscapes. Cancer Cell 2016;29:379-93.
Pajtler KW, Witt H, Sill M, et al. Molecular Classification of Ependymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups. Cancer Cell 2015;27:728-43.
Kool M, Jones DT, Jäger N, et al. Genome sequencing of SHH medulloblastoma predicts genotype-related response to smoothened inhibition. Cancer Cell 2014;25:393-405.
Teammitglieder
- Dr. Marcel Kool (Gruppenleiter & Stellvertretender Abteilungsleiter der Abteilung Pädiatrische Neuroonkologie)
- Dr. Pascal Johann, MD (Physician Scientist)
- Dr. Daniel Senfter (PostDoc)
- Dr. Aniello Federico (PostDoc)
- Dr. Johannes Gojo (PostDoc)
- Dr. Aylin Camgoz (PostDoc)
- Dr. Sander Lambo (Postdoc)
- Anke Heit (Doktorand)
- Sonja Krausert (Doktorandin)
- Felix Schmitt-Hoffner (Doktorand)
- Anne Jenseit (Doktorandin)
- Enrique Blanco Carmona (Doktorand)
- Monika Mauermann (Technische Assistentin)
- Norman Mack (Technische Assistentin)
- Benjamin Schwalm (Technische Assistentin)
- Annette Büllesbach (Med. Doktorandin)
