Forschung am KiTZ zu Leukämie
Die AG „Leukämie“ unter der Leitung von Prof. Dr. Andreas Kulozik beschäftigt sich insbesondere mit einer Subgruppe der Leukämien, den T-lymphoblastischen Leukämien (T-ALL). Bei dieser Erkrankungsgruppe konnten wir molekulare Fingerabdrücke identifizieren, die zum einen ein besonders gutes Ansprechen auf die Behandlung oder auch ein ungünstiges Ansprechen signalisieren.
Dabei arbeiten die Forscher im Rahmen der MMPU (Molecular Medicine Partnership Unit) eng mit Dr. Jan Korbel am European Molecular Biology Laboratory (EMBL) zusammen.
Unsere aktuellen Projekte zielen zum Einen darauf, diese Fingerabdrücke so weit zu verfeinern, dass wir die Behandlung künftig besser personalisieren können. Zum Anderen interessiert uns die Frage, wie sich T-ALLs im Rückfall von der Ersterkrankung unterscheiden. So wollen wir verstehen, warum es bei einigen Patienten zur Therapieresistenz kommt, und vor allem auch, wie wir diese Therapieresistenzmechanismen stören können, um doch noch zu einer erfolgreichen Behandlung zu kommen.
Individualisierte Leukämietherapie
Eine wesentliche Grundlage für eine erfolgreiche Behandlung maligner Erkrankungen im Allgemeinen und der Leukämien im Besonderen ist die Erkenntnis, dass diese Erkrankungen trotz ihrer morphologischen Ähnlichkeit durch sehr unterschiedliche Muster von erworbenen somatischen Mutationen ein hohes Maß an genetischer Individualität aufweisen. Diese Individualität bedingt wesentliche Unterschiede im Ansprechen auf die Therapie und letztlich auch auf den Behandlungserfolg und die langfristige Prognose.
Wir haben unseren wissenschaftlichen Fokus auf eine wichtige Untergruppe der Leukämien von Kindern und Jugendlichen gelegt, der T-lymphoblastischen Leukämie (T-ALL). Patienten mit einer T-ALL, die trotz einer gut durchgeführten Therapie einen Rückfall erleiden, haben eine besonders schlechte Prognose.
Es ist daher bei dieser Form der Leukämie besonders wichtig, bereits zu Beginn der Behandlung valide Risikofaktoren zu bestimmen. So kann das individuelle Risiko für einen solchen Rückfall bestimmt, die Therapieintensität von vorne herein entsprechend ausgerichtet und das Rückfallrisiko minimiert werden. Darüber hinaus erlauben uns moderne funktionell genetische Untersuchungen, die individuell fehlregulierten Signalwege in der Leukämiezelle zu identifizieren. Diese Erkenntnisse können Hinweise darauf geben, welche Medikamente und welche Kombinationen bei der individuellen Leukämie wirksam sein können und welche Substanzen ein Potential für die Entwicklung neuer Medikamente mitbringen.
Deregulation von zellulären Signalwegen
Unsere Forschungsergebnisse aus Kooperationen mit den BFM-Netzwerken zeigen, dass der für die normale Regulation von Immunzellen äußerst wichtige TGF-beta-Signalweg bei der T-ALL häufig inaktiviert ist. Der für die Wachstumsstimulation entscheidende PI3K/Akt-Signalweg ist hingegen häufig aktiviert. Diese Ergebnisse zeigen daher, dass eine Inhibition des PI3K/AKT Signalweges spezifisch bei T-ALLs mit PI3K/AKT Aktivierung eine neue Behandlungsperspektive sein könnte. Unsere Analysen zeigen weiterhin, dass bei Kindern und Jugendlichen mit einer T-ALL häufig der NOTCH-Signalweg dereguliert sowie der Tumorsuppressor PTEN inaktiviert ist.
Aktuell setzen wir Analysen des Gesamtgenoms der Leukämiezellen ein, um Risikofaktoren für das Auftreten eines Rückfalls zu identifizieren. Außerdem wollen wir die fehlregulierten molekularen Mechanismen spezifizieren, die eine zunächst gut auf die Behandlung ansprechende Leukämie bei der Ersterkrankung von der dann meist schlecht auf die Behandlung reagierende Leukämie des selben Patienten im Rückfall unterscheidet. Wir erhoffen uns mit diesen Analysen zur Minimierung des individuellen Rückfallrisikos und zur besseren Behandlung eines eingetretenen Rückfalls beitragen zu können.
1. Ex vivo drug response profiling detects recurrent sensitivity patterns in drug-resistant acute lymphoblastic leukemia. Frismantas V, Dobay MP, Rinaldi A, Tchinda J, Dunn SH, Kunz J, Richter-Pechanska P, Marovca B, Pail O, Jenni S, Diaz-Flores E, Chang BH, Brown TJ, Collins RH, Uhrig S, Balasubramanian GP, Bandapalli OR, Higi S, Eugster S, Voegeli P, Delorenzi M, Cario G, Loh ML, Schrappe M, Stanulla M, Kulozik AE, Muckenthaler MU, Saha V, Irving JA, Meisel R, Radimerski T, Von Stackelberg A, Eckert C, Tyner JW, Horvath P, Bornhauser BC, Bourquin JP. Blood. 2017 Mar 16;129(11):e26-e37. doi: 10.1182/blood-2016-09-738070. Epub 2017 Jan 25. PMID: 28122742 Free PMC article.
2. Identification of a genetically defined ultra-high-risk group in relapsed pediatric T-lymphoblastic leukemia. Richter-Pechańska P, Kunz JB, Hof J, Zimmermann M, Rausch T, Bandapalli OR, Orlova E, Scapinello G, Sagi JC, Stanulla M, Schrappe M, Cario G, Kirschner-Schwabe R, Eckert C, Benes V, Korbel JO, Muckenthaler MU, Kulozik AE. Blood Cancer J. 2017 Feb 3;7(2):e523. doi: 10.1038/bcj.2017.3. PMID: 28157215 Free PMC article.
3. Treatment of patients with relapsed or refractory CD19+ lymphoid disease with T lymphocytes transduced by RV-SFG.CD19.CD28.4-1BBzeta retroviral vector: a unicentre phase I/II clinical trial protocol. Schubert ML, Schmitt A, Sellner L, Neuber B, Kunz J, Wuchter P, Kunz A, Gern U, Michels B, Hofmann S, Hückelhoven-Krauss A, Kulozik A, Ho AD, Müller-Tidow C, Dreger P, Schmitt M. BMJ Open. 2019 May 19;9(5):e026644. doi: 10.1136/bmjopen-2018-026644. PMID: 31110096 Free PMC article. Clinical Trial.
4. PDX models recapitulate the genetic and epigenetic landscape of pediatric T-cell leukemia. Richter-Pechańska P, Kunz JB, Bornhauser B, von Knebel Doeberitz C, Rausch T, Erarslan-Uysal B, Assenov Y, Frismantas V, Marovca B, Waszak SM, Zimmermann M, Seemann J, Happich M, Stanulla M, Schrappe M, Cario G, Escherich G, Bakharevich K, Kirschner-Schwabe R, Eckert C, Muckenthaler MU, Korbel JO, Bourquin JP, Kulozik AE. EMBO Mol Med. 2018 Dec;10(12):e9443. doi: 10.15252/emmm.201809443. PMID: 30389682 Free PMC article.
5. MAP3K7 is recurrently deleted in pediatric T-lymphoblastic leukemia and affects cell proliferation independently of NF-κB. Cordas Dos Santos DM, Eilers J, Sosa Vizcaino A, Orlova E, Zimmermann M, Stanulla M, Schrappe M, Börner K, Grimm D, Muckenthaler MU, Kulozik AE, Kunz JB. BMC Cancer. 2018 Jun 18;18(1):663. doi: 10.1186/s12885-018-4525-0. PMID: 29914415 Free PMC article. Clinical Trial.
6. PTEN abnormalities predict poor outcome in children with T-cell acute lymphoblastic leukemia treated according to ALL IC-BFM protocols. Szarzyńska-Zawadzka B, Kunz JB, Sędek Ł, Kosmalska M, Zdon K, Biecek P, Bandapalli OR, Kraszewska-Hamilton M, Jaksik R, Drobna M, Kowalczyk JR, Szczepański T, Van Vlierberghe P, Kulozik AE, Witt M, Dawidowska M. Am J Hematol. 2019 Apr;94(4):E93-E96. doi: 10.1002/ajh.25396. Epub 2019 Jan 24. PMID: 30614545 Clinical Trial. No abstract available.
7. Expression of CD56 defines a distinct subgroup in childhood T-ALL with inferior outcome. Results of the ALL-BFM 2000 trial. Fuhrmann S, Schabath R, Möricke A, Zimmermann M, Kunz JB, Kulozik AE, Ludwig WD, Schrappe M, Karawajew L, Ratei R. Br J Haematol. 2018 Oct;183(1):96-103. doi: 10.1111/bjh.15503. Epub 2018 Jul 20. PMID: 30028023 Clinical Trial.
8. Genomic profiling of Acute lymphoblastic leukemia in ataxia telangiectasia patients reveals tight link between ATM mutations and chromothripsis. Ratnaparkhe M, Hlevnjak M, Kolb T, Jauch A, Maass KK, Devens F, Rode A, Hovestadt V, Korshunov A, Pastorczak A, Mlynarski W, Sungalee S, Korbel J, Hoell J, Fischer U, Milde T, Kramm C, Nathrath M, Chrzanowska K, Tausch E, Takagi M, Taga T, Constantini S, Loeffen J, Meijerink J, Zielen S, Gohring G, Schlegelberger B, Maass E, Siebert R, Kunz J, Kulozik AE, Worst B, Jones DT, Pfister SM, Zapatka M, Lichter P, Ernst A. Leukemia. 2017 Oct;31(10):2048-2056. doi: 10.1038/leu.2017.55. Epub 2017 Feb 15. PMID: 28196983
9. Single-cell analysis of structural variations and complex rearrangements with tri-channel processing. Sanders AD, Meiers S, Ghareghani M, Porubsky D, Jeong H, van Vliet MACC, Rausch T, Richter-Pechańska P, Kunz JB, Jenni S, Bolognini D, Longo GMC, Raeder B, Kinanen V, Zimmermann J, Benes V, Schrappe M, Mardin BR, Kulozik AE, Bornhauser B, Bourquin JP, Marschall T, Korbel JO. Nat Biotechnol. 2020 Mar;38(3):343-354. doi: 10.1038/s41587-019-0366-x. Epub 2019 Dec 23. PMID: 31873213
10. NOTCH1 mutation, TP53 alteration and myeloid antigen expression predict outcome heterogeneity in children with first relapse of T-cell acute lymphoblastic leukemia. Hof J, Kox C, Groeneveld-Krentz S, Bandapalli OR, Karawajew L, Schedel K, Kunz JB, Eckert C, Ludwig WD, Ratei R, Rhein P, Henze G, Muckenthaler MU, Kulozik AE, von Stackelberg A, Kirschner-Schwabe R. Haematologica. 2017 Jul;102(7):e249-e252. doi: 10.3324/haematol.2016.157792. Epub 2017 Mar 30. PMID: 28360149 Free PMC article. No abstract available.
11. Pediatric T-cell lymphoblastic leukemia evolves into relapse by clonal selection, acquisition of mutations and promoter hypomethylation. Kunz JB, Rausch T, Bandapalli OR, Eilers J, Pechanska P, Schuessele S, Assenov Y, Stütz AM, Kirschner-Schwabe R, Hof J, Eckert C, von Stackelberg A, Schrappe M, Stanulla M, Koehler R, Avigad S, Elitzur S, Handgretinger R, Benes V, Weischenfeldt J, Korbel JO, Muckenthaler MU, Kulozik AE. Haematologica. 2015 Nov;100(11):1442-50. doi: 10.3324/haematol.2015.129692. Epub 2015 Aug 20. PMID: 26294725 Free PMC article. Clinical Trial.
