Gliome sind die häufigsten ZNS-Tumoren bei Kindern und Jugendlichen. Die epigenetische Analyse hat sich in der pädiatrischen Hirntumorforschung zu einem immer wichtigeren Analyseinstrument entwickelt, um die Diagnostik zu verbessern und die molekularen Mechanismen zu verstehen, die dem Fortschreiten der Entwicklung zugrunde liegen. DNA-Methylierungssignaturen zusammen mit integrierter Histopathologie sind heute weltweit anerkannte Diagnoseinstrumente und wurden in die neuen Richtlinien der WHO-Klassifikation von ZNS-Tumoren aufgenommen. Wir befassen uns mit epigenetischen Modifikationen wie DNA-Methylierungsmustern und Histonmodifikationen, die die Genexpression verändern können. Durch die Identifizierung spezifischer Muster epigenetischer Veränderungen in pädiatrischen Gliomen wollen wir neue Diagnoseinstrumente und Therapien entwickeln, um die klinische Behandlung von Kindern mit dieser Art von Hirntumoren zu verbessern. Unsere Forschung hat bereits wichtige Erkenntnisse über die Biologie pädiatrischer Gliome erbracht und verspricht die Entwicklung neuer wirksamer Behandlungen in der Zukunft.
Unsere Abteilung spielt eine Schlüsselrolle bei der Organisation des internationalen Präzisions-Onkologie-Programms INFORM (INdividualized therapy FOr Relapsed Malignancies in children), indem sie die molekularen Analysen und die Interpretation der Patientendaten in Echtzeit koordiniert. Auf diese Weise bieten wir Zugang zu umfassenden molekularen Profilen für pädiatrische Hochrisikopatienten in ganz Europa. Die INFORM-Familie deckt 13 europäische Länder ab, wird in mehr als 100 pädiatrischen Onkologie-Forschungszentren durchgeführt und hat über 2500 rezidivierte/refraktäre pädiatrische Krebspatienten aufgenommen, wobei etwa die Hälfte aller Fälle von unseren internationalen Partnern stammt. Die erste klinische Wirkungsanalyse zeigte einen Überlebensvorteil für Patienten mit sehr vorrangigen Zielen, die mit einem passenden Medikament behandelt wurden. Im Rahmen der Studie wurde eine personalisierte Ex-vivo-Plattform zur Erstellung von Profilen der Arzneimittelempfindlichkeit unter realen Bedingungen weiterentwickelt und erfolgreich implementiert, wodurch eine neue Ebene funktioneller Informationen für die klinische Entscheidungsfindung geschaffen wurde. Diese Routineanalyse befindet sich nun in der Übergangsphase zur Kostenerstattung durch die Krankenkassen in Deutschland und trägt dazu bei, solche Sequenzierungs- und Screening-Plattformen in anderen Ländern zu etablieren.
MNP Int-R ist eine Register-Folgestudie der vorangegangenen MNP 2.0-Studie, die das Prinzip der DNA-Methylierungssignaturen als Teil einer kombinierten histologischen und molekularen Tumorklassifikation untersuchte, um pädiatrische Hirntumoren zum Zeitpunkt der Primärdiagnose besser und genauer zu diagnostizieren. Dies ebnete den Weg, um die molekulare Diagnostik, einschließlich der Erstellung von DNA-Methylierungsprofilen und der gezielten Sequenzierung von Genpanels, in die Routinediagnostik von primären ZNS-Tumoren bei Kindern und Jugendlichen aufzunehmen und die Ergebnisse der Referenzpathologie, der Radiologie und der molekularen Diagnostik in eine mehrschichtige Tumordiagnose zu integrieren. MNP Int-R wird dem hohen diagnostischen Standard in einem internationalen Umfeld folgen und einen großen Einfluss auf das klinische Krankheitsmanagement haben. Gleichzeitig trägt die kontinuierliche Sammlung und Analyse von Daten dazu bei, noch unentdeckte Tumortypen und Subtypen zu identifizieren und die Biologie hinter sehr seltenen, molekular definierten Tumorklassen zu entdecken. Die Weiterentwicklung und das Training des auf DNA-Methylierung basierenden Klassifikationssystems helfen, die molekularen Parameter zu verbessern und das Design zukünftiger Therapiestudien langfristig zu gestalten, die die personalisierte Präzisionsbehandlung und neue zielgerichtete Therapieansätze beeinflussen.
Teammitglieder
- Anja Runge, PhD (Project Manager)
- Anna-Lisa Böttcher, PhD (Project Manager shared with Stefan Pfister)
- Andrea Wittmann (Technician)
- Kati Ernst (PhD Student shared with Marc Zuckermann)
- Jan Vaillant (PhD Student shared with Lena Kutscher)
- Laura von Soosten (PhD Student shared with Marc Zuckermann)
- Mirjam Blattner-Johnson, PhD (Postdoc)
- Michaela Keck, PhD (Postdoc)
- Kathrin Schramm, PhD (Postdoc)
- Barbara Jones, MD (Physician Scientist, Universitätsklinikum Heidelberg)
- Elke Pfaff, MD (Physician Scientist, Universitätsklinikum Heidelberg)
- Dominik Sturm, MD (Physician Scientist, Universitätsklinikum Heidelberg)
- Karam Al-Halabi (MD Student)
- Ashwyn Augustine Perera (MD Student)
