Translational Hirntumormodelle
Der Schwerpunkt der Arbeitsgruppe "Translationale Hirntumormodelle" ist die präklinische Translation. Die Analyse von primären Hirntumoren und Entwicklung neuartiger pädiatrischer Hirntumormodelle ermöglicht die Entwicklung neue Therapiestrategien, die in klinische Studien übertragen werden können.
Wir wenden molekulargenetische, zellbiologische und klinische Analysen sowie präklinische Tumormodelle mit höchst-möglicher Ähnlichkeit zu primären Tumoren an, um die therapeutischen Angriffspunkte von kindlichen Hirntumoren zu identifizieren. Diese Erkenntnisse nutzen wir, um neue Therapien zu entwickeln, die den individuellen Funktions-Mechanismus („mechanism of action“) des Tumors ausnutzen. Diese präklinischen Daten stellen die Grundlage für die Entwicklung neuer klinischer Studien dar.
Unser Ziel ist es daher, diese besser zu charakterisieren, klinisch relevante und distinkte molekulare Untergruppen sowie die sie antreibenden Gene und Signalwege zu identifizieren und vor allem geeignete humane und murine Modellsysteme zu entwickeln, durch die sich die verschiedenen Krankheiten und Interaktionen rekapitulieren lassen und die die heterogene Situation innerhalb eines Tumors widerspiegeln. Darüber hinaus sind wir bestrebt, neue Kandidaten für zielgerichtete Therapien zu finden. Unser Ziel ist es, Erkenntnisse aus diesen genomischen Studien in neue Strategien für die optimale Behandlung von Patienten umzusetzen.
Neuartige Wirkstoffziele, oft in Kombination mit etablierten Zytostatika und / oder Chemotherapeutika, werden mit den Modellsystemen (Zelllinien, vom Patienten abgeleitete orthotope Xenotransplantate [PDX] und Organoid-Kulturen) untersucht. Der aktuelle Fokus der Gruppe liegt auf der gezielten Behandlung von MYC (N) -gesteuerten Hirntumoren, SHH-getriebenen Medulloblastomen, PFA- und RELA-Ependymomen sowie ETMR-Tumoren unter Verwendung eines breiten Spektrums von Medikamenten.
Spotlight - AG Milde
Clinical Trial Development
Wir arbeiten gerade daran, ein neues Spotlight für euch zu erstellen und bitten deshalb um etwas Geduld. Wir arbeiten aber zum Beispiel sehr eng mit der KiTZ Clinical Trial Unit zusammen, um (prä-) klinisch gewonnen Erkenntnisse in die klinische Anwendung zu übertragen. Bis wir etwas mehr erzählen, kann man sich dort bereits darüber informieren, womit wir uns beschäftigen.
Tumor Model Development
Im Schwerpunkt der Tumor Modell Entwicklung arbeiten wir an der Erstellung und Prüfung neuer in vitro und in vivo Modelle kindlicher Hirntumor-Erkrankungen. Das Ziel ist, die kindlichen Hirntumore in ihrer breiten Vielfalt so genau wie möglich abzubilden, damit die Ergebnisse der Medikamenten-Erforschung besser in die Klinik übertragbar sind. Der Schwerpunkt liegt dabei auf der Modell-Entwicklung von niedrig-gradigen Gliomen und hochgradigen Tumoren mit genetischer Krebsprädisposition (z.B. Li-Fraumeni Medulloblastom).
Signaling Biology and Tumor Microenvironment
Im Schwerpunkt der Signalweg-Biologie und des Tumor-Microenvironments untersuchen wir die Auswirkungen von gezielten Krebs-Therapien auf die aktivierten Tumor-Signalwege sowie die Konsequenzen für die Interaktion zwischen Tumor- und umgebenden (Immun-) Zellen. Das Ziel ist, Informationen über die Auswirkungen von gezielten Therapien auf das Immunsystem zu verstehen, und zukünftig therapeutisch auszunutzen. Einerseits kann uns diese Erkenntnis zukünftig die bessere Einteilung von Patienten in Risikogruppen vor Beginn der Therapie erlauben, und damit eine zielgerichtetere Therapie. Andererseits ermöglicht uns dies die Entwicklung von neuen Therapiekonzepten, die Tumorzellen angreifen und die gegen den Tumor gerichtete Funktion der Immunzellen ausnutzen.
Preclinical Drug Development
Der Schwerpunkt Präklinische Medikamenten-Entwicklung widmet sich der Prüfung und Bestätigung von neuen Substanzen, die zur Behandlung von kindlichen Hirntumoren eingesetzt werden können. Dazu werden die wesentlichen prä-klinischen Voraussetzungen (z.B. Target-Expression, Target-Abhängigkeit, „on-target-activity“, Bluthirnschranken-Gängigkeit etc.) geprüft, um die Erfolgschancen einer Übersetzung (Translation) in die klinische Anwendung i.R. von klinischen Studien zu erhöhen.
Clinical Trial Development
Der Schwerpunkt Clinical Trial Development fokussiert sich auf die Übersetzung der (prä-) klinisch gewonnen Erkenntnisse in die klinische Anwendung. So entwickeln wir molekulare Risiko-Stratifizierungen, um Patienten mit Medulloblastomen i.R. der SIOP Medulloblastom-Studien Risiko-gerecht zu therapieren. Zum anderen sind wir i.R. der SIOP-LOGGIC Studien an der Entwicklung von frühen Phase I/II-Studien beteiligt, um Patienten mit niedrig-gradigen Gliomen gezielt und besser behandeln zu können
1. Martin Mynarek*, Denise Obrecht*, Martin Sill, Dominik Sturm, Katja Kloth-Stachnau, Florian Selt, Jonas Ecker, Katja von Hoff, Björn-Ole Juhnke, Tobias Goschzik, Torsten Pietsch, Michael Bockmayr, Marcel Kool, Andreas von Deimling, Olaf Witt, Ulrich Schüller, Martin Benesch, Nicolas U Gerber, Felix Sahm, David T W Jones, Andrey Korshunov, Stefan M Pfister, Stefan Rutkowski*, Till Milde*: Identification of low and very high-risk patients with non-WNT/non-SHH medulloblastoma by improved clinico-molecular stratification of the HIT2000 and I-HIT-MED cohorts.
Acta Neuropathol. 2023 Jan;145(1):97-112. doi: 10.1007/s00401-022-02522-4. Epub 2022 Dec 2. PMID: 36459208
2. Jonas Ecker, Florian Selt, Dominik Sturm, Martin Sill, Andrey Korshunov, Steffen Hirsch, David Capper, Nicola Dikow, Christian Sutter, Carina Müller, Romain Sigaud, Angelika Eggert, Thorsten Simon, Tim Niehues, Andreas von Deimling, Kristian W Pajtler, Cornelis M van Tilburg, David T W Jones, Felix Sahm, Stefan M Pfister, Olaf Witt, Till Milde: Molecular diagnostics enables detection of actionable targets: the Pediatric Targeted Therapy 2.0 registry. Eur J Cancer. 2022 Nov 25;180:71-84. doi: 10.1016/j.ejca.2022.11.015. Online ahead of print. PMID: 36542877
3. Florian Selt, Romain Sigaud, Gintvile Valinciute, Philipp Sievers, Julia Zaman, Clara Alco, Simone Schmid, Heike Peterziel, Jessica W Tsai, Romain Guiho, Juan Pedro Martínez-Barbera, Stefan Pusch, Jing Deng, Yifan Zhai, Cornelis M van Tilburg, Martin U Schuhman, Ahmed E L Damaty, Pratiti Bandopadhayay, Christel Herold-Mende, Andreas von Deimling, Stefan M Pfister, Joan Montero, David Capper, Ina Oehme, Felix Sahm, David T W Jones, Olaf Witt, Till Milde: BH3 mimetics targeting BCL-XL impact the senescent compartment of pilocytic astrocytoma.
Neuro Oncol. 2022 Aug 17:noac199. doi: 10.1093/neuonc/noac199. Online ahead of print. PMID: 35977048
4. Romain Sigaud*, Lisa Rösch*, Charlotte Gatzweiler*, Julia Benzel*, Laura von Soosten*, Heike Peterziel, Florian Selt, Sara Najafi, Simay Ayhan, Xenia F Gerloff, Nina Hofmann, Isabel Büdenbender, Lukas Schmitt, Kathrin I Foerster, Jürgen Burhenne, Walter E Haefeli, Andrey Korshunov, Felix Sahm, Cornelis M van Tilburg, David T W Jones, Stefan M Pfister, Deborah Knoerzer, Brent L Kreider, Max Sauter*, Kristian W Pajtler*, Marc Zuckermann*, Ina Oehme*, Olaf Witt*, Till Milde*: The first-in-class ERK inhibitor ulixertinib shows promising activity in MAPK-driven pediatric low-grade glioma models.
Neuro Oncol. 2022 Jul 27:noac183. doi: 10.1093/neuonc/noac183. Online ahead of print. PMID: 35882450
5. Jonas Ecker, Venu Thatikonda, Gianluca Sigismondo, Florian Selt, Gintvile Valinciute, Ina Oehme, Carina Müller, Juliane L Buhl, Johannes Ridinger, Diren Usta, Nan Qin, Cornelis M van Tilburg, Christel Herold-Mende, Marc Remke, Felix Sahm, Frank Westermann, Marcel Kool, Robert J Wechsler-Reya, Lukas Chavez, Jeroen Krijgsveld, Natalie Jäger, Stefan M Pfister, Olaf Witt, Till Milde: Reduced chromatin binding of MYC is a key effect of HDAC inhibition in MYC amplified medulloblastoma.
Neuro Oncol. 2021 Feb 25;23(2):226-239. doi: 10.1093/neuonc/noaa191. PMID: 32822486
6. Diren Usta, Romain Sigaud, Juliane L Buhl, Florian Selt, Viktoria Marquardt, David Pauck, Jennifer Jansen, Stefan Pusch, Jonas Ecker, Thomas Hielscher, Johanna Vollmer, Alexander C Sommerkamp, Tobias Rubner, Darren Hargrave, Cornelis M van Tilburg, Stefan M Pfister, David T W Jones, Marc Remke, Tilman Brummer, Olaf Witt, Till Milde: A Cell-Based MAPK Reporter Assay Reveals Synergistic MAPK Pathway Activity Suppression by MAPK Inhibitor Combination in BRAF-driven Pediatric Low-Grade Glioma Cells.
Mol Cancer Ther. 2020 Aug;19(8):1736-1750. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-1021. Epub 2020 May 25. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-1021. PMID: 32451331
7. Juliane L. Buhl, Florian Selt, Thomas Hielscher, Romain Guiho, Jonas Ecker, Felix Sahm, Johannes Ridinger, Dennis Riehl, Diren Usta, Britta Ismer, Alexander C. Sommerkamp, J.P. Martinez-Barbera, Annika K. Wefers, Marc Remke, Daniel Picard, Stefan Pusch, Jan Gronych, Ina Oehme, Cornelis M. van Tilburg, Marcel Kool, Daniela Kuhn, David Capper, Andreas von Deimling, Martin U. Schuhmann, Christel Herold-Mende, Andrey Korshunov, Tilman Brummer, Stefan M. Pfister, David T.W. Jones, Olaf Witt, Till Milde: The senescence-associated secretory phenotype mediates oncogene-induced senescence in pediatric pilocytic astrocytoma.
Clin Cancer Res, 25 (6), 1851-1866 2019 Mar 15. PMID: 30530705
8. Florian Selt, Juliane Hohloch, Thomas Hielscher, Felix Sahm, David Capper, Andrey Korshunov, Diren Usta, Sebastian Brabetz, Johannes Ridinger, Jonas Ecker, Ina Oehme, Jan Gronych, Viktoria Marquardt, David Pauck, Heidi Bächli, Charles D. Stiles, Andreas von Deimling, Marc Remke, Martin U. Schuhmann, Stefan M. Pfister, Tilman Brummer, David T.W. Jones, Olaf Witt, Till Milde: Establishment and application of a novel patient-derived KIAA1549:BRAF-driven pediatric pilocytic astrocytoma model for preclinical drug testing.
Oncotarget. 2017 Feb 14;8(7):11460-11479. doi: 10.18632/oncotarget.14004. PMID: 28002790
Teammitglieder
- Prof. (apl.) Dr. med. Till Milde, MHBA (Gruppenleiter)
- Dr. Romain Sigaud, PhD (Postdoktorand)
- Dr. rer. nat. Anna Kolodziejczak, PhD (Postdoktorandin)
- Dr. med. Florian Selt, MD (Physician-Scientist)
- Dr. med. Jonas Ecker, MD (Physician-Scientist)
- Dr. med. Diren Usta (Physician-Scientist)
- Daniela Kocher, M.Sc. (Naturwiss. Doktorandin)
- Nora Jamalladin, M.Sc. (Naturwiss. Doktorandin)
- Johanna Vollmer (Medizinische Doktorandin)
- Simon Zeuner (Medizinischer Doktorand)
- Leo Nonnenbroich (Medizinischer Doktorand)
- Pauline Becker (Medizinische Doktorandin)
- Carina Konrad (Technische Assistentin)
